Insulineresistentie

Wat insulineresistentie op celniveau is

In de korte versie hierboven staat insulineresistentie beschreven als cellen die minder goed op insuline reageren. Dat is juist, maar het laat de vraag open wáár in dat proces het misgaat. Die vraag is de afgelopen decennia grotendeels opgehelderd, en het antwoord maakt een aantal dingen begrijpelijk die anders willekeurig lijken — bijvoorbeeld waarom beweging werkt op een manier die voeding niet kan nabootsen.

Insuline werkt via een receptor aan de buitenkant van de cel. Bindt insuline daaraan, dan zet die receptor een keten van signalen in gang binnen de cel. Een sleutelstap daarin zijn de zogenoemde insulinereceptorsubstraten, waarvan IRS-1 de bekendste is. Dat signaal loopt verder via het enzym PI3-kinase en uiteindelijk naar de glucosetransporter GLUT4. Die transporter zit in rust opgeslagen in kleine blaasjes binén de cel. Pas op het insulinesignaal verhuizen die blaasjes naar de celwand, waar GLUT4 zich als een doorgeefluik in de wand nestelt en glucose de cel binnenlaat. Zonder dat signaal blijft de deur dicht.

Bij insulineresistentie is de receptor zelf meestal in orde. Wat er hapert, zit vérder in de keten: het signaal van de receptor naar IRS-1 en PI3-kinase wordt afgezwakt, waardoor er minder GLUT4 naar de celwand gaat. Er is dan meer insuline nodig om dezelfde hoeveelheid glucose naar binnen te krijgen. Dit is de kern van wat overzichtsartikelen over het mechanisme beschrijven (Petersen & Shulman, 2018).

Waarom vet in de spier en de lever hierbij hoort

De best onderbouwde verklaring waarom dat signaal afzwakt, gaat over vet dat terechtkomt waar het niet thuishoort. Vet hoort in vetcellen. Raakt het opslagvermogen daarvan onder druk, bijvoorbeeld door een langdurig energieoverschot, dan hopen vetachtige tussenproducten zich op in spiercellen en levercellen. Dat heet ectopisch vet, en het remt precies de signaalstappen hierboven af (Petersen & Shulman, 2018).

Dat verklaart ook waarom vét rond de organen in de buik zwaarder weegt dan onderhuids vet, en waarom mensen met een normaal gewicht toch insulineresistent kunnen zijn: niet de hoeveelheid vet is beslissend, maar de plek. Daarnaast spelen ontstekingssignalen uit vetweefsel mee, zoals TNF-α en interleukine-6, die de insulinesignalering eveneens kunnen afzwakken. Die rol is aannemelijk gemaakt maar minder eenduidig dan de rol van ectopisch vet.

Niet elk orgaan wordt op dezelfde manier resistent

Insulineresistentie is geen toestand die het hele lichaam gelijkmatig treft. Per orgaan heeft het andere gevolgen, en dat verklaart waarom er zoveel verschillende bloedwaarden bij het beeld horen:

• Spieren. Hier gaat het grootste deel van de glucose na een maaltijd naartoe. Worden spieren resistent, dan blijft er meer glucose in het bloed en stijgt de waarde na het eten hoger en langer.
• Lever. Insuline vertelt de lever normaal om te stoppen met het aanmaken van nieuwe glucose. Reageert de lever minder, dan blijft hij glucose afgeven terwijl dat niet nodig is. Dit is een belangrijke reden dat de nuchtere waarde oploopt: 's nachts eet je niet, dus wat je 's ochtends meet komt grotendeels uit de lever.
• Vetweefsel. Insuline remt normaal de afbraak van vet. Valt die rem weg, dan komen er meer vrije vetzuren in het bloed, die op hun beurt de resistentie in spier en lever versterken. Zo houdt het patroon zichzelf in stand.

Praktisch gevolg: iemand kan een nog normale nuchtere glucose hebben terwijl de waarde ná het eten al duidelijk te hoog uitvalt, of omgekeerd. Dat is precies waarom één losse meting zo weinig zegt.

Beweging opent een tweede deur

Er is nog een route naar GLUT4 die geen insuline nodig heeft. Spiercontractie zelf brengt GLUT4 ook naar de celwand, via een signaalweg waarin het enzym AMPK een rol speelt. Dat is de reden dat beweging bij insulineresistentie zo bijzonder effectief is: het omzeilt de haperende stap. Een spier die net gewerkt heeft neemt glucose op terwijl de insulinesignalering nog steeds verzwakt is.

Daar komt bij dat spieren na inspanning hun glycogeenvoorraad willen aanvullen, waardoor de glucoseopname nog uren tot een dag verhoogd blijft. Dat verklaart waarom een korte wandeling ná de maaltijd meetbaar iets doet, en waarom regelmaat hier meer oplevert dan intensiteit.

Van compensatie naar prediabetes: de bètacelcurve

De korte versie noemt dat de alvleesklier de verminderde gevoeligheid jarenlang kan opvangen. Dat compenseren is nauwkeuriger te beschrijven, en het verklaart waarom de overgang naar prediabetes vaak zo plotseling líjkt terwijl het proces al jaren loopt.

De bètacellen in de alvleesklier reageren op resistentie door méér insuline te maken. Zolang die verhoging de verminderde gevoeligheid precies compenseert, blijft de bloedsuiker normaal. Wat er in de jaren daarvóór verandert is dus niet de glucosewaarde maar de insulinewaarde: die loopt stil op. Dat is de fase die hyperinsulinemie heet, en het is de reden dat een normale glucose- of HbA1c-uitslag insulineresistentie niet uitsluit.

Kantelt het, dan gaat het relatief snel. In een groot Brits cohortonderzoek waarin mensen jarenlang vóór hun diagnose werden gevolgd, bleef de nuchtere glucose lange tijd vrijwel vlak en steeg hij pas in de laatste twee tot drie jaar vóór de diagnose steil, met een gelijktijdige daling van de bètacelfunctie (Tabák et al., 2012). Wie op zijn veertigste een normale waarde heeft, heeft dus geen garantie voor later, en wie een licht verhoogde nuchtere waarde vindt, zit mogelijk al in de steile fase.

Hoe insulineresistentie werkelijk wordt gemeten

De korte versie zegt dat er geen thuistest bestaat die insulineresistentie vaststelt, en dat er in onderzoek met de HOMA-IR index wordt gewerkt. Hieronder staat wat die methoden precies zijn, wat ze kosten aan moeite en waar ze tekortschieten. Dat is nuttig om te weten voordat je ergens een ‘insulineresistentietest’ koopt.

De clamp: de gouden standaard

De methode waaraan alle andere worden afgemeten is de hyperinsulinemische euglycemische clamp, beschreven in 1979 (DeFronzo et al., 1979). Daarbij wordt via een infuus een vaste hoeveelheid insuline toegediend en tegelijk glucose bijgeregeld, zodanig dat de bloedsuiker constant blijft. Hoeveel glucose er nodig is om die waarde vast te houden, is een directe maat voor de insulinegevoeligheid: heb je veel glucose nodig, dan werkt de insuline goed.

Dit is nauwkeurig en tegelijk onbruikbaar buiten onderzoek. Het duurt uren, vraagt twee infusen en continue bewaking. Geen enkel laboratorium biedt dit als consumententest aan, en dat is geen commerciële keuze maar een praktische onmogelijkheid.

HOMA-IR: de rekenmethode, en wat die niet kan

Omdat de clamp onpraktisch is, werd in 1985 een rekenmodel gepubliceerd dat met twee nuchtere waarden een schatting geeft: het Homeostasis Model Assessment, kortweg HOMA-IR (Matthews et al., 1985). De formule gebruikt de nuchtere plasmaglucose en de nuchtere insuline, allebei op hetzelfde moment afgenomen, en deelt hun product door een constante. Hoe hoger de uitkomst, hoe meer insulineresistentie het model schat.

Belangrijk om te begrijpen: HOMA-IR is een schatting en geen meting, en er zijn drie beperkingen die op consumentensites vaak wegvallen.

• Je hebt nuchtere insuline nodig. Dat is de lastige helft. Insuline is minder stabiel dan glucose en de bepaling is niet tussen alle laboratoria uitwisselbaar, waardoor dezelfde persoon bij twee labs een andere HOMA-IR kan krijgen.
• Er is geen internationaal afgesproken afkapwaarde. Wat ‘te hoog’ is verschilt per populatie en per gebruikte insulinebepaling. Een uitkomst zonder bijbehorende referentie van datzelfde lab zegt daarom weinig.
• Het model weegt de lever zwaarder dan de spier. HOMA-IR is gebaseerd op nuchtere waarden, en die worden vooral door de lever bepaald. Resistentie die zich vooral in de spier uit, dus na de maaltijd, wordt er minder goed door opgepikt.

Er bestaan varianten die op deze punten iets beter presteren, zoals HOMA2 en de QUICKI-index, maar ze hebben dezelfde grondstof en dus dezelfde grondbeperking. In de Nederlandse huisartsenzorg is geen van deze berekeningen standaardonderzoek: de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 werkt met plasmaglucose voor de diagnostiek en met HbA1c om de glucoseregulatie over langere tijd te volgen.

Wat de OGTT en C-peptide toevoegen

De orale glucosetolerantietest (OGTT) meet hoe je glucose verwerkt nadat je een gestandaardiseerde suikerdrank hebt gehad. Die test ziet iets wat een nuchtere meting kan missen: een gestoorde glucosetolerantie bij een nog normale nuchtere waarde. Dat sluit precies aan op het onderscheid tussen spier- en leverresistentie hierboven. De OGTT loopt via je huisarts of het laboratorium en is geen thuistest.

C-peptide is een andere invalshoek. Het wordt in gelijke hoeveelheid met insuline afgesplitst uit hetzelfde voorlopermolecuul en wordt langzamer afgebroken, waardoor het stabieler te meten is en niet wordt verstoord door eventueel toegediende insuline. De waarde zegt daarmee iets over hoevéél insuline je lichaam zelf aanmaakt — de compensatiekant van het verhaal. Wat het niet doet, is de insulinegevoeligheid meten: daarvoor zou je de glucosewaarde van hetzelfde moment ernaast moeten leggen en die relatie moeten uitrekenen.

Welke methode meet wat?

Er zijn meerdere manieren om naar insuline en bloedsuiker te kijken, en ze doen niet hetzelfde. Deze tabel zet ze naast elkaar: wat de methode meet, wat hij wel en niet over insulineresistentie zegt, en of je hem thuis kunt doen.

Wanneer kunnen je klachten ook een andere oorzaak hebben?

Vermoeidheid, trek in zoet of moeite met afvallen betekenen niet automatisch dat je insulineresistent bent. Precies dezelfde klachten passen bij een reeks andere oorzaken, en sommige daarvan zijn met een eenvoudige bloedwaarde te bekijken terwijl andere niets met je bloedsuiker te maken hebben. Andersom geldt het ook: aan je klachten alleen valt niet af te lezen of er wel of geen insulineresistentie speelt.

Dat is geen bijzaak. Wie zich vastbijt in één verklaring, kijkt langs de echte oorzaak heen en verliest tijd. Herken je jezelf in de klachten, houd deze mogelijkheden er dan naast.

• SlaaptekortStructureel te kort of onrustig slapen geeft precies dit beeld: weinig energie, meer trek in zoet en moeilijker afvallen. Vaak de meest onderschatte verklaring.
• Langdurige stressAanhoudende spanning werkt via cortisol op je energie, je slaap en je eetlust. Wil je die kant bekijken, dan is de cortisol test daarvoor bedoeld.
• Een traag werkende schildklierKouwelijkheid, traagheid, gewichtstoename en vermoeidheid horen hier ook bij, en dat is eenvoudig te bekijken met de TSH schildklier test.
• Een tekort aan ijzer of vitamine B12Beide geven aanhoudende vermoeidheid zonder dat je bloedsuiker er iets mee te maken heeft. Meer hierover staat bij vermoeidheidsklachten.
• Hormonale veranderingenRond de overgang veranderen slaap, energie en gewicht vaak tegelijk. Ook PCOS geeft een eigen beeld, waarin insulineresistentie vaak wel en soms niet meespeelt.
• Medicatie of een andere aandoeningSommige medicijnen beïnvloeden gewicht en energie, en klachten als somberheid of slaapapneu geven een vergelijkbaar patroon. Dit hoort bij je huisarts.

Wat werkt om de insulinegevoeligheid te verbeteren

De korte versie noemt de zes leefstijlrichtingen en het cijfer uit het Diabetes Prevention Program. Hieronder staat per aanpak hoe sterk het bewijs is, want dat verschilt aanzienlijk en dat is waar de meeste onlineadviezen ophouden.

Gewichtsverlies: het sterkste effect

Van alle aanpakken heeft gewichtsverlies het grootste en best gemeten effect, en het effect begint eerder dan veel mensen denken. In het Diabetes Prevention Program, met ruim drieduizend deelnemers met een verhoogd risico, verlaagde het leefstijlprogramma het aantal nieuwe gevallen van diabetes type 2 met ongeveer 58 procent, tegen ongeveer 31 procent voor metformine (Knowler et al., 2002). Het programma mikte op zeven procent gewichtsverlies en minstens 150 minuten beweging per week.

Hoe ver dat kan gaan, laat de Britse DiRECT-studie zien. Daar kregen mensen met kortbestaande diabetes type 2 in de huisartsenpraktijk een intensief gewichtsprogramma. Na twaalf maanden was bij bijna de helft van de deelnemers de diabetes in remissie, dus zonder medicatie terug binnen normale waarden, en de kans daarop hing sterk samen met hoeveel gewicht iemand kwijt was: bij vijftien kilo of meer haalde een ruime meerderheid remissie (Lean et al., 2018).

Twee nuances horen daarbij. Remissie is niet hetzelfde als genezing — internationaal is afgesproken dat het gaat om normale waarden zonder medicatie, waarbij terugkeer mogelijk blijft (Buse et al., 2009). En DiRECT ging over mensen bij wie de diagnose kort tevoren was gesteld; hoe langer de situatie bestaat, hoe minder bètacelfunctie er te herwinnen valt. Vroeg is hier dus echt beter.

Beweging: werkt ook zonder gewichtsverlies

Dit is het punt dat het vaakst wordt gemist. Door het AMPK-mechanisme hierboven verbetert beweging de glucoseopname ook wanneer je gewicht gelijk blijft. Voor wie afvallen moeizaam gaat, is dat belangrijk nieuws: het betekent dat de weegschaal niet de enige maat voor voortgang is.

Wat in de praktijk het meeste oplevert, is de combinatie van duurtraining en krachttraining, met daarnaast minder lang stilzitten. Krachttraining doet daar iets bij wat duurtraining niet doet: meer spiermassa betekent meer weefsel dat glucose kan opnemen. En omdat het effect van één inspanning na een dag of twee wegzakt, weegt regelmaat zwaarder dan een lange sessie in het weekend.

Voeding: het patroon boven de losse keuze

De voedingssectie in de korte versie geeft de praktische kant. Wat daar niet staat is de bewijskracht. Twee dingen zijn goed onderbouwd: een energieoverschot werkt ongunstig, en vezelrijke, minder bewerkte voeding verzadigt sterker bij dezelfde energie. Van de bètaglucanen in haver is het effect op de bloedsuikerstijging na de maaltijd zelfs op Europees niveau beoordeeld en toegelaten als claim (EFSA, 2011).

Wat mínder hard is dan vaak gesuggereerd: dat een specifieke verdeling van koolhydraten, vetten en eiwitten op zichzelf beter werkt. Bij gelijke energie-inname zijn de verschillen tussen dieetvormen klein. Koolhydraatarm eten werkt voor sommige mensen goed, vooral omdat ze er minder trek van hebben, maar het is geen voorwaarde. Wie het patroon volhoudt, boekt meer dan wie de perfecte verdeling zoekt en afhaakt.

Slaap, stress en roken

Deze drie worden vaak als bijzaak behandeld en dat is onterecht. Kort slapen verandert aantoonbaar de honger- en verzadigingshormonen en verslechtert de glucoseverwerking, ook bij gezonde jonge mensen. Langdurige stress werkt via cortisol dezelfde kant op: cortisol maakt glucose vrij en werkt de opname in de cel tegen. Roken hangt samen met een verminderde insulinegevoeligheid en verhoogt bovendien het hart- en vaatrisico dat hier vaak al meespeelt.

Het gaat hier om aannemelijke, consistente verbanden en niet om interventiestudies met gewichtsverlies-achtige effectgroottes. Ze zijn de moeite waard, maar ze vervangen voeding en beweging niet.

Medicatie en supplementen

Voor insulineresistentie zónder diabetes bestaat geen standaardmedicatie in de Nederlandse huisartsenzorg. Is er diabetes type 2 vastgesteld, dan begint de behandeling met leefstijladvies en is metformine volgens de NHG-Standaard het eerste medicijn. Metformine verlaagt vooral de glucoseafgifte door de lever, wat aansluit op de leverkant van het verhaal hierboven. In het Diabetes Prevention Program presteerde het minder goed dan het leefstijlprogramma, maar wel duidelijk beter dan niets.

Bij PCOS wordt metformine in bepaalde situaties ook buiten de diabetesindicatie gebruikt; dat is een afweging voor de behandelend arts. Over supplementen is het beeld dun: voor berberine is onderzoek dat een glucoseverlagend effect laat zien (Yin et al., 2008), en dat is juist de reden voor voorzichtigheid, want zo'n effect kan met bloedsuikerverlagende medicatie stapelen. Er is geen supplement waarvan vaststaat dat het insulineresistentie behandelt.

Drie situaties die apart aandacht vragen

PCOS

Bij het polycysteus-ovariumsyndroom speelt insulineresistentie bij een groot deel van de vrouwen mee, en anders dan bij de meeste andere situaties ook bij een normaal gewicht. De internationale PCOS-richtlijn beschrijft insulineresistentie dan ook als een kenmerk dat los van het gewicht voorkomt (Teede et al., 2023). De verbanden lopen twee kanten op: een hoge insulinespiegel stimuleert de eierstokken tot meer androgeenproductie, wat de cyclus- en huidklachten van PCOS versterkt, terwijl overgewicht de insulineresistentie op zijn beurt vergroot. Dat maakt gewichtsverlies bij PCOS relatief effectief op de klachten, en het verklaart waarom een gynaecoloog of huisarts hier soms metformine overweegt.

Belangrijk voor wat je met een test kunt: diezelfde richtlijn raadt af om insulinebepalingen te gebruiken om PCOS vast te stellen. De diagnose loopt via cyclus, klachten, androgenen en echo, niet via een insulinewaarde. Wat je meet, geeft dus context bij een al gestelde diagnose — het stelt er zelf geen. Meer over de klachten staat op PCOS-symptomen.

Zwangerschap

In de tweede helft van een zwangerschap neemt de insulinegevoeligheid bij iedere vrouw af; dat is normaal en zorgt ervoor dat er glucose beschikbaar blijft voor het kind. Kan de alvleesklier die extra vraag niet bijbenen, dan ontstaat zwangerschapsdiabetes. Dat is dus geen persoonlijk falen maar een compensatiegrens. Na de bevalling herstelt de gevoeligheid meestal, maar het risico op diabetes type 2 blijft daarna verhoogd: de huisartsenrichtlijn adviseert daarom de eerste vijf jaar jaarlijks de nuchtere glucose te controleren en daarna elke drie jaar (NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2). Meten tijdens de zwangerschap loopt altijd via de verloskundige of arts en niet via een zelftest.

Medicatie als oorzaak

Sommige medicijnen verlagen de insulinegevoeligheid als bijwerking. Het duidelijkste voorbeeld zijn corticosteroïden zoals prednison, die de glucoseafgifte door de lever verhogen en de opname in de spier tegenwerken (Petersen & Shulman, 2018) — bij hogere doses kan daardoor zelfs een tijdelijke vorm van diabetes ontstaan. Dat is dezelfde route als bij insulineresistentie zelf: minder opname in de spier, meer afgifte door de lever, alleen nu farmacologisch veroorzaakt in plaats van geleidelijk opgebouwd. Ook bepaalde antipsychotica en sommige hiv-medicatie worden hiermee in verband gebracht. Verander nooit zelf iets aan medicatie die je gebruikt; leg het verband naast elkaar in de tijd en bespreek het met je huisarts of apotheker.

Praktische vragen over meten en testen

Wanneer dit bij de dokter hoort

De signalen uit de korte versie blijven onveranderd gelden. Wat de verdieping daaraan toevoegt is vooral een reden om niét te wachten op zekerheid uit een test: omdat de glucosewaarde laat beweegt en geen enkele losse waarde insulineresistentie aantoont, is een gesprek met je huisarts bij klachten of een verhoogd risico bijna altijd nuttiger dan opnieuw meten. Neem een eerdere uitslag mee; dan begint dat gesprek een stap verder.

Deze uitgebreide toelichting is bedoeld als achtergrond en is geen persoonlijk medisch advies. Alleen een arts kan insulineresistentie beoordelen en prediabetes of diabetes type 2 vaststellen.